Puerta abierta a la inmunoterapia en el cáncer más agresivo

La puerta de la inmunoterapia se ha abierto, por primera vez, al cáncer más agresivo: el tumor de páncreas. Este tipo de neoplasias son una de las grandes piedras en el zapato de la investigación oncológica. Por mucho que lo intentan, los oncólogos no consiguen dar con un tratamiento verdaderamente eficaz que dé una vuelco al pronóstico de este cáncer, cuya supervivencia a los cinco años apenas alcanza al 5% de los pacientes. Casi ningún tratamiento dirigido ha funcionado. Tampoco la inmunoterapia, una de las grandes revoluciones de la última década, parecían servir para combatir este tumor. Hasta ahora. Un grupo de investigadores ha lanzado el primer disparo certero contra el tumor al combinar dos inmunoterapias con una quimioterapia y lograr mejorar ligeramente la supervivencia. Por ahora solo es una prueba de concepto y queda recorrido, advierten cautelosos los oncólogos consultados, pero es la primera vez que una inmunoterapia responde ante este tumor.

El cáncer de páncreas es una tormenta perfecta. Se detecta mal y demasiado tarde: de entrada, la propia naturaleza del tumor tiene tendencia a diseminarse rápidamente por otros órganos y generar metástasis; pero, además, el páncreas está en un lugar complejo en el organismo, en el centro del abdomen en la parte más profunda, cuesta de ver y es poco accesible. Tampoco hay un método de screening que permita cribar o detectar precozmente la enfermedad. “Los que trabajamos en cáncer de páncreas conocemos de cerca el fracaso. Todas las estrategias que se han utilizado han tenido resultados malos”, admite Andrés Muñoz, oncólogo del hospital Gregorio Marañón de Madrid.

Quizás por sus mutaciones —tiene muchas en el gen KRAS, para el que no hay fármacos, señala Muñoz—, o por el propio ambiente tumoral, que escapa al sistema inmune —por eso la inmunoterapia no funciona, solo en apenas el 1% que tiene una particularidad molecular (inestabilidad de microsatélites)—, el cáncer de páncreas ha sorteado los envites de arsenal terapéutico diseñado para combatirlo. Solo cuentan con quimioterapia y, en algunos casos, un fármaco dirigido de mantenimiento (el olaparib) tras la quimio.

Siete letras, apenas tres sílabas, son las que más traen de cabeza a los oncólogos cuando tienen delante un cáncer de páncreas. Es el estroma, un tejido fibroso muy denso que rodea —y protege— a las células tumorales y dificulta la entrada de fármacos. Este tejido tiene, además, células inmunosupresoras que bloquean la entrada del sistema inmune, el ejército de células que defiende a nuestro organismo de agentes malignos. “Es uno de los tumores en los que hemos conseguido menos aumento en la supervivencia”, admite Teresa Macarulla, investigadora principal del Grupo de Tumores Gastrointestinales y Endocrinos del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO). Cada año se diagnostican en España más de 8.300 tumores de páncreas y son el tercer tumor más mortal, solo por detrás del de pulmón y el de colón. “La incidencia y la mortalidad es prácticamente la misma. Solo se curan el 20% de los que operas”, apostilla Ana Fernández Montes, miembro de la junta directiva de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM).

El estudio internacional, en el que ha participado el VHIO, el Marañón y otros hospitales españoles abre la puerta a nuevas estrategias terapéuticas en un tumor que tiene, a su alcance, poco más que la quimioterapia para combatirlo. El plan de los investigadores era penetrar en ese estroma para alcanzar las células tumorales y destruirlas. La inmunoterapia, por si sola, se había demostrado poco eficaz porque no llegaba a cruzar esa barrera y había que plantear una estrategia más compleja.

Así, los investigadores optaron por combinar un ataque en tres pasos: primero, prepararon el terreno con el fármaco BL-8040, un inhibidor del receptor CXCR4 que promueve que los linfocitos T, que forman parte del sistema inmune, se infiltren en el tumor. “Lo damos durante una semana para preparar el tumor. Esto hace que se reduzcan las células inmunosupresoras y aumenten las células inflamatorias activas”, explica Macarulla. El BL-8040 es la avanzadilla que abre camino al pembrolizumab, un conocido fármaco inmunoterápico que despierta al sistema inmune para que reconozca las células tumorales y las ataque. Este fármaco y la quimioterapia se retroalimentan para combatir al tumor: la quimio provoca muerte celular y hace, a su vez, que el pembrolizumab esté más activo.

El estudio (un ensayo en fase II denominado COMBAT), que se ha publicado en la revista Nature, midió los resultados de 35 pacientes tratados solo con inmunoterapia versus 22 pacientes tratados con la combinación de fármacos. Eran pacientes muy seleccionados, con buena situación física y una función hepática y renal solvente, que se habían mostrado refractarios a la primera línea de tratamiento con quimioterapia. Y el resultado es que la combinación de las dos inmunoterapias con la quimio elevó la supervivencia de 3,3 meses a 7,8. “El objetivo era ver la tasa de respuesta y resulta que en el 32% de los pacientes el tumor se redujo y en el 77% el tumor no creció», señala Macarulla, que participó en el estudio.

Prudencia en los datos

Los oncólogos piden cautela a la hora de analizar los datos, pues el número de pacientes tratados es limitado y será necesario un estudio más amplio y aleatorizado para confirmar los primeros resultados. Con todo, admiten, el hallazgo es prometedor. “Es una primera fase, la prueba de concepto, pero es la primera vez que tenemos una puerta abierta a la inmunoterapia”, valora la oncóloga del VHIO. Coincide Muñoz, que también ha participado en el ensayo: “Hay que dimensionar el hallazgo. Es el primer paso y los resultados reflejan un beneficio significativo, pero hay que acabar de comprobarlo y hacer más ensayos”.

Para la oncóloga especialista en páncreas del Hospital del Mar, Laura Visa, los datos son “muy buenos”. La experta, ajena al estudio recuerda que, hasta ahora, “los resultados eran muy pobres” con la inmunoterapia y ahora, el ensayo demuestra que se “ha logrado modular el estroma”. Con todo, advierte de que hay que hacer más estudios porque “no es la primera vez que un ensayo en fase II da buenos resultados y en fase III se cae”. Todavía no es una terapia que se pueda indicar y administrar actualmente a un paciente con cáncer de páncreas. “Los datos de este estudio son prometedores, te dicen que puede haber una diana, pero es un estudio en fase II y con pocos pacientes. Son datos muy preliminares», insiste Fernández Montes, que no ha participado directamente en el estudio aunque un paciente suyo, del hospital de Ourense, sí fue reclutado para el ensayo. ”Estamos lejos de decir que es un estándar de tratamiento”, admite el oncólogo del Gregorio Marañón.

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