Las poblaciones mediterráneas son más susceptibles a la enfermedad MFM por su resistencia histórica a la peste bubónica

Los investigadores han descubierto que las poblaciones mediterráneas pueden ser más susceptibles a una enfermedad autoinflamatoria debido a la presión evolutiva para sobrevivir a la peste bubónica. El estudio, realizado por científicos del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (NHGRI), parte de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos, ha determinado que las variantes genómicas específicas que causan una enfermedad llamada fiebre mediterránea familiar (FMF) también pueden conferir una mayor resistencia a la peste.

Los investigadores sugieren en la revista ‘Nature Immunology’ que debido a esta ventaja potencial, las variantes genómicas que causan FMF se han seleccionado positivamente para las poblaciones mediterráneas durante siglos.

Durante siglos, se ha librado una batalla evolutiva entre el sistema inmune humano y los microorganismos que intentan invadir nuestros cuerpos. Los microbios afectan el genoma humano de muchas maneras. Por ejemplo, pueden influir en algunas de las variaciones genómicas que se acumulan en las poblaciones humanas con el tiempo.

«En esta era de una nueva pandemia, entender la interacción entre microbios y humanos es siempre fundamental -asegura el doctor Dan Kastner, director científico de NHGRI y coautor del artículo-. Podemos presenciar la evolución que se desarrolla ante nuestros propios ojos».

Uno de esos microbios es ‘Yersinia pestis’, el agente bacteriano responsable de una serie de epidemias de peste bubónica bien documentadas que causaron más de 50 millones de muertes. La FMF, como la peste, es una enfermedad antigua.

Es el síndrome de fiebre periódica más común, y su síntomas incluyen fiebres recurrentes, artritis, erupciones cutáneas e inflamación de los tejidos que recubren el corazón, los pulmones y los órganos abdominales. También puede provocar insuficiencia renal y muerte si no se trata. Aparece en toda la región del Mediterráneo y afecta principalmente a las poblaciones turcas, judías, armenias y árabes.

Las variantes genómicas en el gen MEFV causan la FMF. MEFV codifica una proteína llamada pirina. En personas sanas, la pirina juega un papel en la respuesta inflamatoria del cuerpo. La pirina se activa cuando hay una respuesta inmune (por ejemplo, en el caso de una infección). La pirina aumenta la inflamación y la producción de moléculas relacionadas con la inflamación.

En contraste, los pacientes con FMF producen pirina anormal debido a variantes genómicas (mutaciones) en el gen MEFV. La pirina mutada no necesita una infección u otro desencadenante inmune para activarse; más bien, puede predisponer directamente a las personas a episodios aparentemente no provocados de fiebre e inflamación.

Las mutaciones MEFV también tienen otras propiedades habituales. Los investigadores han descubierto que las personas con solo una copia de una variante genómica MEFV que causa FMF no contraen la enfermedad. Además, antes del tratamiento efectivo, aquellos con dos copias tienen una alta tasa de mortalidad a la edad de 40 años, pero generalmente viven lo suficiente como para tener hijos.

A pesar de la menor tasa de supervivencia, casi el 10% de los turcos, judíos, árabes y armenios llevan al menos una copia de una variante genómica que causa FMF. Si el azar fuera el único factor, ese porcentaje sería mucho menor.

Los investigadores propusieron que este porcentaje más alto era una consecuencia de la selección natural positiva, un proceso evolutivo que impulsa un aumento en variantes genómicas específicas y rasgos que son ventajosos de alguna manera.

«Al igual que el rasgo de células falciformes se selecciona positivamente porque protege contra la malaria, especulamos con que la pirina mutante en FMF podría estar ayudando a la población mediterránea de alguna manera protegiéndola de alguna infección mortal», señala Jae Jin Chae, autor principal del artículo y científico del personal de la Rama de Genómica de Enfermedades Metabólicas, Cardiovasculares e Inflamatorias del NHGRI.

El equipo recurrió a ‘Yersinia pestis’, la bacteria causante de la peste bubónica, como posible candidato para impulsar la selección evolutiva de las mutaciones de FMF en la población mediterránea, que contiene una molécula particular que reprime la función de la pirina en individuos sanos. Al hacerlo, el patógeno suprime la respuesta inflamatoria del cuerpo a la infección. De esta manera, el cuerpo no puede defenderse.

Los investigadores quedaron impresionados por el hecho de que ‘Yersinia pestis’ afecta a la proteína que está mutada en FMF. Consideraron la posibilidad de que las variantes genómicas que causan FMF puedan proteger a los individuos de la peste bubónica causada por ‘Yersinia pestis’.

La idea de que la evolución empujaría a una enfermedad en un grupo a combatir a otra puede parecer contradictoria. Pero se reduce a cuál es la opción menos mala.

La tasa de mortalidad promedio de las personas con peste bubónica durante siglos ha sido tan alta como 66%, mientras que, incluso con una frecuencia de portadores de 10%, menos del 1% de la población tiene FMF. Teóricamente, las probabilidades evolutivas están a favor de este último.

Pero primero, el equipo tuvo que verificar si dos de las variantes genómicas que causan FMF habían sufrido una selección positiva en las poblaciones mediterráneas.

Para esto, realizaron análisis genéticos en una gran cohorte de 2.313 individuos turcos. También examinaron genomas de 352 muestras arqueológicas antiguas, incluidas 261 de antes de la era cristiana. Los investigadores probaron la presencia de dos variantes genómicas causantes de FMF en ambos grupos de muestras.

También utilizaron principios de genética de poblaciones y modelos matemáticos para predecir cómo la frecuencia de las variantes genómicas causantes de FMF cambió a lo largo de las generaciones.

«Descubrimos que ambas variantes genómicas que causan FMF surgieron hace más de 2.000 años, antes de la peste de Justiniano y la Peste Negra. Ambas variantes se asociaron con evidencia de selección positiva», señala Elaine Remmers, investigadora asociada en NHGRI Rama de Genómica de Enfermedades Metabólicas, Cardiovasculares e Inflamatorias.

Luego, los investigadores estudiaron cómo ‘Yersinia pestis’ interactúa con las variantes genómicas que causan FMF. Tomaron muestras de glóbulos blancos particulares de pacientes con FMF. Además, tomaron muestras de personas que portan solo una copia de las variantes genómicas (por lo tanto, no contraen la enfermedad).

El equipo descubrió que ‘Yersinia pestis’ no reduce la inflamación en los glóbulos blancos adquiridos de pacientes con FMF y personas con una copia de variantes genómicas que causan FMF. Este hallazgo está en marcado contraste con el hecho de que Yersinia pestis reduce la inflamación en las células sin mutaciones asociadas a FMF.

Pensaron que si ‘Yersinia pestis’ no reduce la inflamación en personas con FMF, entonces quizás esto podría aumentar la tasa de supervivencia de los pacientes cuando se infecta con el patógeno. Para probar esta hipótesis, diseñaron genéticamente ratones con variantes genómicas que causan FMF.

Infectaron ratones sanos y genéticamente modificados con ‘Yersinia pestis’ y sus resultados mostraron que los ratones infectados con la variante genómica que causa FMF habían aumentado significativamente la supervivencia en comparación con los ratones sanos infectados.

Estos hallazgos, en combinación, indican que a lo largo de los siglos, las variantes genómicas causantes de FMF seleccionadas positivamente en poblaciones turcas juegan un papel en proporcionar resistencia a la infección por ‘Yersinia pestis’. Queda por ver si lo mismo es cierto para otras poblaciones mediterráneas. El estudio ofrece una idea de la influencia inesperada y duradera de los microbios en la biología humana.